空战游戏《僚机》公布新截图酷炫战机天际翱翔

众筹空战游戏《僚机》近日在本作的众筹官网发布了游戏的全新截图,展示了多架游戏中出现的超炫战机。

官方表示,本作1.0版本将提供20款战机供玩家选择,随后将陆续发布更新内容推出更多的新战机(官方表示也可能从即日起至正式发售后期间加入新战机)。战机的战斗种类多种多样,有的战机具有足以令小股敌人恐惧的武器架(即惊人的弹药数量和种类);有的战机具有导弹拦截系统;有的战机则有一些目前仍在实验中的全新功能……具体的内容将于游戏正式上线后公布。

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孔令洁也认为,一般细胞核基因有两个拷贝,基因编辑相对容易,而线粒体基因在一个细胞中有许多拷贝,传统的基因编辑技术依赖于核酸酶,不能编辑线粒体基因。

人类遗传物质除了大部分在细胞核内,还有一小部分存在于线粒体中。现在科学家们已经将基因编辑技术用于精准编辑细胞核内DNA,但如何对线粒体内DNA进行精准编辑,一直无法取得突破。

此次刘如谦团队的重大突破,在于解答了成簇规律间隔短回文重复核酸酶(CRISPR)也没法解决的历史遗留难题——对线粒体DNA的精准编辑。

“线粒体拥有自身的遗传物质和遗传体系,和细胞核DNA相比,线粒体只编码少数的基因,但这些基因对细胞功能至关重要。”孔令洁说,线粒体DNA在发生突变后,容易丧失制造三磷酸腺苷的能力,往往会对神经系统和肌肉系统造成损伤,引发母系遗传的特定疾病。线粒体肌病、多系统疾病、心肌病、进行性眼外肌麻痹等疾病就是这样发生的。

除了核酸酶外,刘如谦实验室发明的碱基编辑酶,可利用一种细菌毒素DddA,将胞嘧啶转化为尿嘧啶,实现对线粒体基因组的精准编辑,以更改基因组里的单个碱基。

此前,刘如谦曾对《自然》杂志表示,这项研究因还有其他问题需要研究,距离应用到临床还有很长的路要走。但短期来看,科学家们可通过利用该技术生成动物模型,来研究线粒体突变的影响。

“早期的基因工程技术只能将遗传物质随机插入宿主基因组,基因编辑则能定点改造想要编辑的基因。”苏州博腾生物首席技术官孔令洁博士向科技日报记者介绍,基因编辑依赖于经过基因工程改造的核酸酶,类似于外科医生的手术刀。“目前常用的基因编辑酶主要有锌指核酸酶、转录激活样效应因子核酸酶和成簇规律间隔短回文重复核酸酶。这些核酸酶能定点改造特定的DNA,对基因进行敲除、插入或替换。”

DddA是一种细菌毒素,最初由华盛顿大学的微生物学家约瑟夫·穆格团队中的一位博士后马尔科斯·德莫雷斯发现。2018年,德莫雷斯发现DddA具有催化胞嘧啶脱氨转变为尿嘧啶的活性。而且有意思的是,与其他的脱氨酶不同,这种作用可以直接在DNA双螺旋上发生,不需要解旋,因而不需要gRNA。

不久前,《自然》杂志发表了美国哈佛大学刘如谦(David Liu)团队发表的一项最新成果,不但可实现对线粒体基因组的精准编辑,而且几乎没有脱靶效应,这为研究和治疗线粒体遗传病带来了前所未有的希望。

线粒体是细胞进行有氧呼吸的主要场所,是细胞能量生成和传递的主要细胞器,被称为“能量工厂”。除了为细胞提供能量外,线粒体还参与诸如细胞分化、细胞信息传递和细胞凋亡等过程,并拥有调控细胞生长和细胞周期的能力。

“线粒体DNA之所以难以编辑,主要原因有两方面:一是线粒体是细胞中具有双层膜结构的细胞器,线粒体DNA位于线粒体内部,受到线粒体双层膜的保护,外源的基因编辑工具很难高效进入线粒体内部;另一方面,线粒体DNA不同于核基因组DNA,缺乏有效的DNA损伤修复机制,一旦其受到双链断裂损伤时,就会被降解,而大多数基因编辑工具是利用DNA损伤修复的原理进行编辑,因此在线粒体DNA上很难进行。”中国科学院昆明动物研究所副研究员毕蕊博士告诉记者。

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目前治疗一般是给予三磷酸腺苷、辅酶Q10和大量B族维生素等,但效果很不理想,且不能根治。线粒体基因编辑技术可能成为根治这类疾病的有效方法。

尽管近几年基因编辑有了突飞猛进的发展,但是这些进步都是在细胞核DNA上进行的,线粒体DNA编辑一直面临难以解决的问题。对线粒体DNA的精准编辑是从来没人实现过的,现在应用最广泛的CRISPR技术面对线粒体DNA也是束手无策——线粒体没有吸收RNA的机制,所以让CRISPR技术发挥作用的关键成分向导RNA(gRNA)根本无法进入线粒体。

“这一技术的应用,将使动物疾病模型建立成为可能,加快药物的研发。”孔令洁告诉记者,同时,随着基因治疗的发展,以此项技术为基础的基因治疗药物,可能成为根治线粒体疾病的有效方法。

《僚机》是由独立团队Arcade Flight Shooting Game制作的一款颇有《皇牌空战》范儿的飞行射击类游戏。本作遵循《皇牌空战》的高质量玩法,还打造了逼真的单机剧情模式,玩家可以叱诧全球领空,比如白令海峡、炙热的东方沙漠、大洋岛屿以及各种各样多元化的大陆气候,还可以玩出狗斗、突击这些刺激的操作,还能通过架空的战争舞台中飞入敌国领空,玩家们可以在游戏中体验一把驾驶战斗机翱翔云端的感觉。

有助构建线粒体疾病动物模型

Leber遗传性视神经病、线粒体脑肌病、乳酸酸中毒及卒中样发作综合征、神经性肌肉衰弱症,以及一些先天性心脏病……这些都是因线粒体基因突变引起的常见遗传疾病。目前,全球无数患者正在受着煎熬,却没法获得有效治疗。

动物疾病模型往往是药物研发必需的工具。在该线粒体基因编辑技术之前,由于不能对线粒体基因进行精准的改造,因而无法获得相应的动物疾病模型,大大阻碍了线粒体相关疾病的药物的研发。

本作将于12月1日正式登陆Steam平台,并支持VR游玩(无需VR设备)。

如何让组合好的DddA进入线粒体,倒是不难解决。此前的一系列研究成果表明,可以利用线粒体的蛋白质吸收机制,穿过线粒体的双层膜。DddA作为一种胞苷脱氨酶,它能够实现胞嘧啶、尿嘧啶转换的一系列操作。

“基因治疗是有望治愈线粒体DNA突变导致的疾病的重要方法。”毕蕊说,随着线粒体DNA编辑工具的发展,可以在局部病变组织中将突变的DNA修复成正常的野生型DNA,对局部组织进行基因编辑,既可以避免直接对胚胎基因编辑带来的伦理问题和安全性问题,又可以直接针对病灶组织进行快速高效的基因治疗,惠及更多患者。

DddA本身是种蛋白质,能够进入线粒体,又可以直接对双链DNA编辑。穆格当时就想到了只闻其名未曾谋面的同事刘如谦——因为刘如谦团队之前开发的CRISPR单碱基编辑器中就有用到过脱氨酶,或许DddA也能够在相关的领域得到应用。

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DddA对哺乳动物细胞来说是有生物毒性的。为了避免这种毒性,研究人员想出的办法是把DddA一拆两半,变成两个没有活性的部分,进行编辑后让两部分重组恢复脱氨活性;然后再将设计好的TALE蛋白与半个DddA相连,这样DddA们就能够在编辑位点重逢了。

相比于一段一段地更改基因序列的常规基因编辑,这种碱基编辑技术可以在基因组上造成单个碱基改变,把腺嘌呤(A)变成鸟嘌呤(G),把胞嘧啶(C)变成胸腺嘧啶(T)。“理论上碱基编辑可以改变基因组中的任何碱基,因此大大扩宽了基因编辑的范围和灵活性。”孔令洁解释说。

为了使DddA的作用不被干扰,研究团队还要再加上尿嘧啶糖基化酶抑制剂,等到下一轮DNA复制,它就可以和腺嘌呤互补而不是和鸟嘌呤互补。从实验数据来看,加入抑制剂后,编辑效率提高了8倍。

基因编辑是一种新兴的对特定目标基因进行修饰的基因工程技术,已经广泛应用于从动物和植物的基因改造到人类的基因治疗等生命科学诸多领域。